Tứ Yêu Quan Kì Án kể về thị trấn nhỏ phía Tây Bắc có tên là Cửu Hà, đã xảy ra hàng loạt vụ án bí ẩn, nhiều nạn nhân chết rất kỳ quái với những dấu vết không rõ ràng, giống như đã bị sức mạnh ma quỷ hại chết. Mọi người trong thị trấn đều rất hoảng sợ và lo lắng, cảm thấy mình có thể trở thành nạn nhân tiếp theo. Nữ thám tử Thất Hỉ của quận chịu trách nhiệm điều tra chuyên sâu về những vụ án này và bất ngờ tìm thấy một loại bột màu đỏ trên thi thể nạn nhân và tại hiện trường vụ án mạng, còn gọi là Cổ Mê Tử - loại bột được sử dụng trong thế giới của những pháp sư. Để tìm ra bằng chứng, họ đã đến tìm đến pháp sư nổi tiếng Tân Thập Tứ để giúp họ làm sáng tỏ vụ án. Trong quá trình điều tra họ gặp Bạch Tiểu Bạch một pháp sư trẻ tuổi với thân phận bí ẩn cũng đang bí mật điều tra về vụ án này.