Tiểu Thư Quạ Đen Và Tiên Sinh Thằn Lằn kể về Cố Xuyên (Nhậm Gia Luân) từng là một thanh niên vui vẻ, đam mê cuộc sống nhưng lại trở thành xác chết biết đi do gặp tai nạn ô tô dẫn đến tổn thương tim nghiêm trọng. Dù đã trải qua ca ghép tim nhưng Cố Xuyên không thể thực hiện các bài tập vận động mạnh cũng như cảm xúc mãnh liệt như trước kia. 10 năm sau, Cố Xuyên và Hứa Nhiên (Lưu Nhuế Lân) – người bạn tốt của anh đã cùng thành lập một công ty kiến trúc. Dù đã cố chấp nhận sự thật rằng bản thân mình không giống người bình thường nhưng cứ thất bại hết lần này đến lần khác cho tới khi gặp được Khương Tiểu Ninh (Hình Phi). Từ đây chuyện tình Tiểu Thư Quạ Đen Và Tiên Sinh Thằn Lằn bắt đầu diễn ra, họ như một cặp bài trùng thực hiện ăn ý với nhau cả ngoài đời lẫn trong công việc.