Deadpool Và Wolverine kể về Deadpool/Wade Wilson (Ryan Reynolds) đang sống một cuộc sống ổn định thì thế giới của anh bị đảo lộn khi một kẻ thù cũ quay trở lại, nhằm vào anh để trả thù. Kẻ thù này, là sự kết hợp của những kẻ thù trước đây mà Deadpool nghĩ rằng anh đã tiêu diệt, được nâng cấp bởi một lực lượng mạnh mẽ không rõ nguồn gốc. Trong khi đó, Wolverine/Logan (Hugh Jackman) đã sống một cuộc sống cô độc, cố gắng tìm kiếm sự yên bình sau nhiều năm xung đột. Tuy nhiên, cuộc sống yên bình của anh bị phá vỡ khi anh nhận được cuộc gọi cầu cứu từ một đồng minh cũ, cảnh báo về mối đe dọa mới do kẻ thù của Deadpool gây ra. Dù miễn cưỡng trở lại con đường cũ, Wolverine quyết định giúp Deadpool.