Tình Yêu Này Bất Khả Kháng kể về Lee Hong Jo (Jo Bo Ah), một nhân viên công chức tầng thấp. Dù đối mặt với nhiều khiếu nại, cô luôn tận tâm làm việc. Cuộc sống riêng tư của cô thường đơn độc. Một ngày, cô trở thành chủ nhân của một chiếc hòm gỗ cổ và chiếc chìa khóa giải phóng lời nguyền từ Jang Shin Yu (Rowoon). Jang Shin Yu, một luật sư tài năng và điển trai, luôn thu hút ánh nhìn mọi người. Tuy vậy, anh đối mặt với căn bệnh bí ẩn, sức khỏe ngày càng suy yếu. Anh quyết tâm giải phóng lời nguyền kéo dài qua nhiều thế hệ trong gia đình anh.